Investigadores españoles han descubierto que una proteína, la reelina, revierte los principales procesos patológicos asociados al Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas, como las alteraciones cognitivas, bioquímicas y de comportamiento, lo que abre nuevas perspectivas para diseñar posibles nuevos fármacos.
La investigación, que publica la revista Progress in Neurobiology y que se ha hecho con modelos animales, revela el papel decisivo de la reelina en la modulación de las afectaciones más características de las patologías relacionadas con la proteína tau, como la enfermedad de Alzheimer.
La reelina es una proteína extracelular esencial en la migración neuronal y la plasticidad de la corteza cerebral y los investigadores han descubierto que tiene un papel decisivo en la modulación de procesos patológicos asociados al Alzheimer y a otras enfermedades.
El artículo tiene como primera autora a la investigadora Daniela Rossi y está dirigido por Eduardo Soriano y Lluís Pujadas, todos ellos miembros de la Facultad de Biología y del Instituto de Neurociencias (UBNeuro) de la Universidad de Barcelona, del Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED) y del Vall d'Hebron Institut de Recerca (VHIR).
También han participado los expertos Agnès Gruart, José M. Delgado y Gerardo Contreras-Murillos (Universidad Pablo de Olavide), Jesús Ávila (Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, CBM) y Ashraf Muhaisen (UB-UBNeuro-CIBERNED-VHIR).
Los investigadores han comprobado la función de la proteína reelina para promover la plasticidad sináptica y reducir la fosforilación de tau, por lo que la consideran un posible mecanismo para atenuar las consecuencias del proceso neurodegenerativo y proteger el cerebro del daño neuronal.
El estudio describe nuevos datos moleculares sobre la ruta de señalización de la reelina y revela cómo esta proteína es capaz de revertir las principales afectaciones patológicas del Alzheimer en diferentes niveles en modelos animales afectados por taupatías.
En concreto, los resultados revelan que la sobreexpresión de reelina es capaz de modular los niveles de fosforilación de la proteína tau en modelos in vivo.
En paralelo, los estudios in vitro confirman la capacidad de la reelina para modular la distribución anómala de neurofilamentos y de proteína tau en las dendritas, que se manifiesta en las primeras fases de estas neuropatologías.
Según los investigadores, en el ámbito cognitivo y fisiológico, la sobreexpresión de reelina también reveló una mejora de los déficits que afectaban a un modelo animal de taupatía.
Expertos e investigadores de la Facultad de Biología y el Instituto de Neurociencias de la Universitat de Barcelona (UB) han identificado en modelos animales una proteína que podría revertir los principales procesos patológicos asociados al Alzheimer y otras taupatías.
Científicos de la Facultad de Medicina Lewis Katz de la Universidad de Temple han comprobado que las proteínas chaperonas farmacológicas podrían desempeñar un papel fundamental en la terapia del Alzheimer, según publican en la revista 'Molecular Neurodegeneration', donde describen una nueva chaperona farmacológica capaz de prevenir el Alzheimer en animales propensos a desarrollar la enfermedad.
Una reciente investigación de la Fundación Pasqual Maragall ha revelado que el insomnio genera una vulnerabilidad mayor al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. La calidad del sueño es uno de los múltiples factores que junto a otros biomarcadores se investigan para conocer y poder prevenir el desarrollo de esta enfermedad neurodegenerativa.
Un nuevo estudio llevado a cabo por investigadores del Reino Unido, y que ha sido publicado en el 'Journal of Alzheimer's Disease', ha vuelto a vincular, como así lo han hecho trabajos anteriores, la exposición al aluminio a un mayor riesgo de Alzheimer.
En una entrevista con EFEsalud, el también jefe de Servicio de Neurología del Hospital Clínico Universitario de Valencia reclama más neurólogos para mejorar la asistencia y dedicarse a la investigación.
Investigación que en el caso del alzhéimer tiene el foco puesto en los pacientes precoces o que en el caso de la esclerosis múltiple está logrando frenar muchos de los síntomas de la enfermedad, como comenta el principal representante de la SEN.
Comienza su andadura a la vez que el nuevo Gobierno ¿Qué demandan?
Mi objetivo es que la población tenga la mejor asistencia posible, hay que conseguir que todas las comunidades autónomas tengan una presencia de neurólogos suficiente y no haya grandes demoras. Pretendemos que la población nos conozca, es una de las especialidades más importantes por volumen de patología pero no es bien conocida. Y también queremos que las administraciones conozcan nuestras necesidades.
¿Y cuáles son esas necesidades?
Planteamos la necesidad de un plan estratégico a diez-quince años. La neurología es una especialidad en crecimiento porque abordamos las patologías degenerativas y la patología vascular, como alzhéimer o ictus. Aunque en los últimos años se ha retrasado un poco la aparición de estas patologías van ligadas al envejecimiento y si miramos al año 2050 las cifras de alzhéimer se podrían duplicar.
También tenemos que plantearnos cómo debe evolucionar la tecnología en los próximos años y hacer un estudio claro de necesidades de cómo debe de ser la asistencia. Y me preocupa la presión asistencial con la que se trabaja en muchos centros, no es adecuado para una asistencia de calidad. Hay muchos neurólogos que no tienen capacidad para la investigación clínica, que es la clave de progreso y el neurólogo no debe estar condicionado por la falta de tiempo. Muchos hacemos investigación en nuestras horas libres.
¿Por qué cuesta tanto encontrar fármacos contra el alzhéimer?
Llevamos casi 15 años haciendo ensayos clínicos permanentemente con diferentes moléculas que parecen prometedores pero que cuando llegan a la fase III cae un fármaco tras otro. Es cierto que estamos cercanos a conseguir resultados, algún fármaco va a salir pero no va a ser la panacea.
El futuro pasa por utilizar estrategias en fases más precoces y en los últimos años hemos avanzado espectacularmente en el diagnóstico precoz por las técnicas de neuroimagen mediante la detección de la proteína amiloide en el cerebro o mediante marcadores en el bulbo raquídeo podemos predecir con bastante fiabilidad que un paciente va a padecer alzhéimer y esta es la linea de trabajo, con pacientes preasintomáticos.
¿Hasta qué punto se puede controlar hoy la esclerosis múltiple?
Creo que va a haber muchos pacientes de esclerosis múltiple que no van a desarrollar discapacidad, tenemos que conseguir que el paciente no tenga defectos neurológicos. Muchos de estos pacientes van a hacer una vida completamente normal. Incluso las formas más agresivas con las nuevas terapias se consigue un control de la progresión de los síntomas bastante importante. El avance ha sido espectacular porque hemos pasado de no tener nada en veinte años a tener más de veinte fármacos que nos permite combinar diferentes estrategias que permiten frenar de forma notable la enfermedad.
¿Los bancos de cerebros están facilitando la investigación neurológica?
Sí, quizá en nuestro país debería haber una cultura más amplia, todavía no se reclutan suficientes. Los cerebros son muy importantes para la investigación de todas las enfermedades pero particularmente para las neurodegenerativas y vasculares. Debemos captar más cerebros de personas que mueren por enfermedades neurológicas.
EFE/Santi Otero
¿Cómo están funcionando las terapias dirigidas contra dianas o alteraciones moleculares en el cerebro?
Es el presente. En enfermedades hereditarias, como la atrofia espinal, ya hay una terapia de sustitución de la proteína defectuosa. Se están haciendo ensayos con otras enfermedades neuromusculares, como distrofia de Duchenne, y sin duda la terapia personalizada va a ser una realidad. En el caso de la migraña, el anticuerpo no quita el defecto genético sino que va dirigido contra el mecanismo del dolor. En patología tumoral neurológica está progresando, aunque no hay datos contundentes, los marcadores genéticos. Pero en el resto del cuerpo siempre es más fácil obtener tejido mediante biopsia que en el cerebro.
¿Cómo ha cambiado el panorama con las unidades de ictus?
Ha cambiado radicalmente, si hay un campo que se ha revolucionado en los últimos quince años es el tratamiento del ictus con la aparición de la trombolisis química y luego mecánica para destruir el coágulo. Recuperamos muchos pacientes, incluso horas después. Antes se pensaba que esta ventana era muy limitada y ahora se está llegando por encima de las 10-12 horas en algunos casos. Y esto conlleva una mejora en la mortalidad y en la morbilidad.
Aumentan los casos de ictus en personas jóvenes…
Es que se exponen a más factores de riesgo. El ictus ligado al consumo de drogas, como la cocaína, es una realidad inevitable. El alcohol también favorece la incidencia en personas jóvenes. Pero en población general, el ictus se está retrasando en su aparición, igual que el alzhéimer. La población actual es más saludable que la de hace veinte años, hace mejor dieta, más deporte, se cuida la tensión, el colesterol…y eso hace que se retrase la aparición de estas enfermedades.
El consumo de ansiolíticos y antidepresivos… ¿Puede pasar factura?
Hay algún estudio que apunta que las demencias podrían incidir más en pacientes que consumen muchos ansiolíticos pero realmente no hay muchos datos. Es obvio que no podemos intentar controlar el estrés de toda la sociedad con química, a mis pacientes les digo “cuanta más física, menos química”. Intentar controlar los factores de estrés con ejercicio, deporte, técnicas de relajación, meditación y no necesitar tanto fármaco que podría condicionar un poco la aparición de enfermedades neurológicas a largo plazo, aunque tampoco va a reducir esa aparición.
¿Qué hacemos mal respecto a nuestra salud neurológica?
Llevar una vida tan atosigada, creo que tenemos que intentar conseguir en esta sociedad, que nos exige tanto, técnicas que nos permitan manejar las situaciones de presión de forma continua. El problema de esta sociedad es esa aceleración permanente que al final es mala para la tensión, la frecuencia cardíaca y hay que controlarlo.
La polución afecta a la salud…¿también puede llegar al cerebro?
Todavía no hay ninguna evidencia clara que aumente la incidencia de enfermedades neurológicas degenerativas en función, directa, de la contaminación. Indirectamente podríamos pensar que es así porque empeoran aspectos circulatorios y ventilatorios, pero según mi conocimiento todavía no hay ningún dato preciso.
¿Debemos ir al neurólogo solo cuando tengamos algún malestar o síntoma?
Al neurólogo hay que ir más de lo que se va pero no de forma preventiva si no hay nada. No tienen que ir todos los que tienen dolor de cabeza, sino aquellos que tienen cefaleas más resistentes al tratamiento, recurrentes; tiene que ir una persona joven que tenga un síntoma neurológico como la pérdida de visión en un ojo o la pérdida de fuerza en un brazo que sugeriría una enfermedad desmielinizante y tienen que ir las personas que tienen pérdida de memoria importante o síntomas de que su función motora está mal. Pero yo no aconsejaría una visita preventiva al neurólogo.
La Fundación Instituto de Investigación Sanitaria Valdecilla (IDIVAL) está avanzando en el conocimiento de las causas genéticas de la enfermedad de Alzheimer en la población española a través del impulso de los proyectos de investigación que el consorcio DEGESCO (Dementia Genetic Spanish Consortium) viene desarrollando en los últimos años.
La Fundación ACE renovará tres años más el estudio 'Fundación ACE Healthy Brain Initivative' (FACEHBI), una investigación que busca determinar la relación de las quejas subjetivas de memoria como factor de riesgo en la enfermedad de Alzheimer, por lo que finalmente tendrá una duración de ocho años.
Investigadores de la Universidad de Alabama han revelado, a partir de experimentos preclínicos, una pieza clave que falta en el rompecabezas de la enfermedad de Alzheimer, según la cual la catarata de la enfermedad de Alzheimer se activa por una señalización defectuosa de la noradrenalina.Según publican en la revista 'Science Translational Medicine', eso permitió experimentos de prueba de concepto, usando un medicamento existente, que redujo drásticamente la patología y los síntomas de la enfermedad de Alzheimer en dos modelos de ratones, lo que potencialmente ofrece un tratamiento inmediato para esta enfermedad devastadora. La investigación incluía análisis de tejido cerebral humano y datos clínicos longitudinales que respaldaban los datos del modelo de ratón in vivo."Nuestro estudio proporciona información traslacional sobre los mecanismos subyacentes a la toxicidad de la proteína beta amiloide, que puede tener fuertes implicaciones para el diseño futuro de medicamentos, apunta Qin Wang, profesora en el Departamento de Biología Celular, del Desarrollo e Integrativa en la Facultad de Medicina de la UAB. Identifica una interacción del receptor acoplado a la proteína amiloide beta/G que representa un objetivo terapéutico atractivo específico para la enfermedad de Alzheimer".Curiosamente, el mecanismo patológico encontrado también puede explicar el fracaso de numerosos ensayos clínicos de Alzheimer que se centraron en la reducción del culpable de la enfermedad de Alzheimer: la acumulación de proteína amiloide en el cerebro.Wang recuerda que es ampliamente aceptado que la acumulación de oligómeros beta amiloides en el cerebro actúa como un desencadenante para inducir cambios patológicos en la proteína tau, y que la proteína tau alterada es la bala que ataca y mata las neuronas en la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, la vía que conecta a estos dos era desconocida.Wang y sus colegas descubrieron que los oligómeros beta amiloides secuestran la señalización de norepinefrina en las neuronas cerebrales, lo que redirige falsamente esta señal para activar una quinasa llamada GSK3-beta, una enzima activada hiperfosforila la proteína tau, haciéndola tóxica para las neuronas.Este nuevo cableado de la señalización de noradrenalina se lleva a cabo en un receptor de membrana celular en la superficie de las neuronas llamado receptor adrenérgico alfa-2A. Este receptor es parte de una gran familia de receptores acoplados a proteínas G que detectan moléculas fuera de una célula y luego activan una señal interna que causa una respuesta celular.Mientras que una cierta concentración de oligómeros beta-amiloides puede activar GSK3-beta, la presencia de noradrenalina sensibilizó ampliamente esa activación en hasta dos órdenes de magnitud, según descubrieron Wang y sus colegas.Por lo tanto, los investigadores de la UAB especulan con que las concentraciones nanomolares de oligómeros beta-amiloides en el cerebro humano inducen una cascada patógena de GSK3-beta/tau en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer, lo que explicaría por qué han fallado varios ensayos clínicos, al no poder reducir los niveles de amiloide a concentraciones tan bajas. El receptor adrenérgico alfa-2A tiene un punto de unión para el neurotransmisor norepinefrina, y esa unión activa un proceso de señalización que moviliza el cerebro y el cuerpo para la acción. Los investigadores encontraron que estos oligómeros se unen a un sitio separado en el receptor nombrado, lo que inicia el 'secuestro' patológico. Esta unión en un segundo punto se llama unión alostérica. Tras descubrirla, buscaron para ver qué quinasa podría ser activada por esa unión que es cómo identificaron GSK3-beta.Los investigadores encontraron que el receptor adrenérgico alfa-2A de la corteza prefrontal postmortem de pacientes con enfermedad de Alzheimer tuvo un aumento significativo de su actividad, en comparación con los controles no dementes y de baja patología.Además, el análisis epidemiológico de los casos del Centro Nacional de Coordinación del Alzheimer mostró que tomar el medicamento clonidina, un activador de ese receptor utilizado para disminuir la presión arterial, empeora la función cognitiva en pacientes con déficit cognitivo. Wang y sus colegas probaron un medicamento ya existente, idazoxan, en un modelo de ratón con Alzheimer. Se trata de un antagonista del receptor adrenérgico alfa-2A que se ha investigado en ensayos clínicos para la depresión. La hipótesis era que el bloqueo de idazoxano del receptor adrenérgico alfa-2A en presencia de patología amiloide-beta mostraría potencial terapéutico. Eso se confirmó en ratones modelo con Alzheimer.Los ratones fueron tratados con idazoxan durante ocho semanas a partir de los 8 meses de edad, un punto en el que las placas beta amiloides ya están presentes en el cerebro y el receptor adrenérgico alfa-2A muestra una mayor actividad.En comparación con los controles, los investigadores de la UAB descubrieron que idazoxan revirtió la hiperactivación de GSK3-beta en los cerebros de los ratones, brindando apoyo adicional para el papel crítico del receptor adrenérgico alfa-2A en la mediación de la activación inducida por beta-amiloide de GSK3-beta en vivo."Estos datos demuestran que bloquear la señalización de noradrenalina a través del receptor adrenérgico alfa-2A es una estrategia efectiva para mejorar los déficits cognitivos y patológicos asociados con la beta amiloide", apunta Wang."Los bloqueadores de los receptores adrenérgicos alfa-2A, como idazoxan, se han desarrollado para su uso en otros trastornos, y la reutilización de estos fármacos podría ser una estrategia potencialmente efectiva y fácilmente disponible para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer", recuerda."Además, nuestros datos sugieren que la interacción del receptor adrenérgico amiloide-beta/alfa-2A es un objetivo terapéutico atractivo y específico para la enfermedad de Alzheimer porque la cascada del receptor adrenérgico alfa-2A/GSK3-beta/tau solo puede activarse en el presencia de oligómeros beta amiloides".
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